Một vài ghi chép về nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tủy xương trên trẻ em tự kỷ ở Việt Nam

Tự kỷ dưới góc nhìn của trường phái sử dụng tế bào gốc

Vai trò của tế bào gốc (TBG) đã được khẳng định trong một số bệnh lý, đặc biệt là ung thư máu. Tuy vậy, TBG đang được quảng bá như là một giải pháp cho rất nhiều thứ khác, từ làm đẹp, đến chữa suy tim, bệnh phổi tắc nghẽn, tiểu đường, và tự kỷ.

Rối loạn phổ tự kỷ là một rối loạn phát triển có cơ chế bệnh sinh phức tạp, chưa rõ ràng. Nói một cách dễ hiểu là chưa ai biết được lý do tại sao trẻ lại mắc tự kỷ, vị trí nào trên não có vấn đề hay chất dẫn truyền thần kinh nào bị thiếu hụt. Do đó, khi một phương pháp nào đó nhận là họ chữa tự kỷ theo cơ chế A, B hay C nào đó, chúng ta hãy nhớ rằng, đó chỉ là một phần trong cả bức tranh lớn. Nhiều loại bệnh hay tật, dù biết trọn vẹn cả cơ chế, cũng phải chật vật lắm mới phát minh ra cách chữa. 

Vậy TBG chữa tự kỷ theo cơ chế nào?

Câu trả lời là theo cơ chế miễn dịch. Rất nhiều nghiên cứu cho thấy những protein gây viêm, các kháng thể bất thường, bệnh sử gia đình có bệnh lý tự miễn,... có tần suất xuất hiện cao, có liên quan đến sự hình thành của tự kỷ. Tuy vậy, như đã nói ở trên, giữa một giả thuyết, đến việc khẳng định nguyên nhân (viêm/miễn dịch) - hậu quả (tự kỷ) là một khoảng cách xa, do phải tính đến các cơ chế gây bệnh khác nữa. 

Ý tưởng kiểm soát, cắt đứt, loại trừ quá trình viêm ở trẻ tự kỷ không hề mới. Hướng tiếp cận này rất thuyết phục, nếu chúng ta nhìn sang kinh nghiệm điều trị những bệnh lý ảnh hưởng lên hệ thần kinh khác (viêm não do tự kháng thể, giảm viêm trong điều trị viêm não - màng não,...). Nếu đã từng nghe tới trường phái bio trong can thiệp tự kỷ, hẳn các bạn không lạ gì chuyện này. Các nhà khoa học theo trường phái dùng TBG tin rằng, việc trích xuất TBG từ máu cuống rốn hay tủy xương, rồi bơm vào mạch máu hay truyền liên tục trong màng não tủy (intrathecal) sẽ giúp tác động lên quá trình viêm, làm giảm các kháng thể bất thường, từ đó, giảm triệu chứng của tự kỷ. 

Bằng chứng của can thiệp bằng TBG

Cách đây một tuần, bài tổng quan mới nhất về vấn đề này [1] của trường King’s College London (là nơi dẫn đầu thế giới về nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực tự kỷ, xét theo lượt trích dẫn và số lượng công trình) đã cho biết một vài thông tin sau:

- Có 13 nghiên cứu về sử dụng TBG ở trẻ tự kỷ, trong đó có 2 nghiên cứu bị dừng (withdrawn) và 7 nghiên cứu đã hoàn thành.

- Trong 7 nghiên cứu đã thực hiện xong, có 5 nghiên cứu công bố trên tạp chí chuyên ngành, 1 cái công bố dữ liệu ngay trên trang web clinicaltrials.gov. Xin lưu ý con số, có 1 nghiên cứu đã "biến mất".

Bài báo này là tài liệu mới nhất (24/05/2020), từ một chuyên gia uy tín về tự kỷ. Sau khi phân tích khá chi tiết 6 nghiên cứu có công bố kết quả, và chỉ ra 5/6 nghiên cứu này có thiết kế nghiên cứu không giúp ích gì cho việc khẳng định lợi ích của TBG, ông viết những dòng rất thận trọng trong phần kết luận. Xin được trích nguyên văn:  

Clearly, the only way we will know if cell therapies can have an impact on ASD is via properly placebo-controlled studies... Roughly 90% of drugs fail in clinical trials, and most fail for efficacy or safety reasons. The data on advanced therapies is currently too sparse to analyse robustly, but the experimental nature of these therapies means that their success rate is unlikely to be higher. This means that the overwhelming majority of patients taking part in trials such as those considered here are receiving treatments that are unsafe, ineffective, or both. Parents and clinicians would do well to remember that these patients, for the most part, are children, unable themselves to give consent. In many cases, the future quality of life is very difficult to assess. How legitimate is it to expose these individuals to risk with such a low probability of success?

Xin được lược dịch

Rõ ràng chỉ có các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) là cách duy nhất giúp chúng ta biết được các liệu pháp tế bào có tác động gì lên tự kỷ hay không... Có khoản 90% các loại thuốc, khi đem thử nghiệm lâm sàng, sẽ thất bại, đa số là do tính hiệu quả và an toàn không đạt. Dữ liệu từ các liệu pháp tân tiến này hiện quá rời rạc để phân tích, nhưng bản chất thực nghiệm của các liệu pháp trên cho thấy tỷ lệ thành công khó mà cao hơn được. Điều này có nghĩa là đa số bệnh nhân tham gia các nghiên cứu trên sẽ nhận được các biện pháp điều trị không an toàn, không hiệu quả, thậm chí cả hai. Phụ huynh và nhà lâm sàng cần nhớ rằng, những bệnh nhân từ các nghiên cứu này, hầu hết là trẻ em, những đứa trẻ không thể tự mình ký giấy tình nguyện tham gia nghiên cứu. Trong nhiều trường hợp, rất khó để kiểm chứng chất lượng sống của trẻ trong tương lai. Khi các biện pháp can thiệp TBG này đặt những đứa trẻ vào nguy cơ kèm với khả năng thành công thấp như vậy, thì liệu tính pháp lý của  như thế nào?

Nghiên cứu về TBG của GS Nguyễn Thanh Liêm tại BV quốc tế Vinmec

Bài tổng quan nói trên của GS Price cũng liệt kê nghiên cứu của GS Nguyễn Thanh Liêm (mã số NCT02627131) trong bảng 1, nhưng trong phần phân tích kết quả, GS Price không hề nhắc tới nghiên cứu này, dù nó đã hoàn thành từ năm 2018. Vì sao vậy. Hãy nhớ lại lúc GS Price đếm số nghiên cứu đã hoàn thành, ông nói, có 7 nghiên cứu, nhưng chỉ có 5 cái công bố trên tạp chí khoa học chuyên ngành, 1 cái công bố lên clinicaltrials.gov. Vậy một cái cuối cùng đi đâu? Đó chính là nghiên cứu mang mã số NCT02627131 của GS Liêm. Nó được đăng trên một tạp chí predatory journal (hay còn gọi là tạp chí kém chất lượng). Link bài báo ở đây.

Bài báo này của GS Liêm được đăng trên một tạp chí có đầy đủ tiêu chuẩn của một tạp chí kém chất lượng: không có impact factor, không được nhận diện bới bất kì cơ sở dữ liệu khoa học nào uy tín (Scopus, Clavirate, Pubmed, Google Scholar), danh sách biên tập viên của tạp chí toàn giả (bạn có thể lấy đại tên 1 ai trong danh sách biên tập viên và đối chứng với CV chính thức của họ, sẽ thấy ngay) và địa chỉ ma (một tiệm nails ở California). Tạp chí này mới ra số đầu tiên năm 2018, và bài báo của GS Liêm là bài đăng trên số đầu tiên này luôn.

Hãy xem tiêu đề của bài báo mà GS Liêm đăng trên tạp chí kém chất lượng. Những chỗ tô vàng là những lỗi chính tả, lỗi typo khó có thể xuất hiện trên các tạp chí uy tín.

GS Liêm là một nhà khoa học kì cựu ở Việt Nam, cùng thời gian, ông cho công bố nhiều bài báo tốt, trên các tạp chí chuyên ngành uy tín khác. Cho nên, nói ông không biết tạp chí mà nhóm của ông gửi đăng bài báo về TBG là kém chất lượng thì cũng khó mà tin được. 

Vậy hãy đặt bản thân vào vị trí người bình duyệt bài báo, để xem vì sao công trình của GS Liêm không được chấp thuận trên các tạp chí chuyên ngành có bình duyệt.

Đường truyền TBG vào ống sống có an toàn?

Hình trên minh họa đường truyền TBG vào cột sống của trẻ trong nghiên cứu của GS Liêm (gọi là intra-thecal). TBG được hút ra từ xương cánh chậu của bé và bơm vào cột sống. GS Liêm bơm tế bào gốc tủy xương vào đây là dựa theo y văn nào? Xin thưa, chỉ dựa vào duy nhất 1 bài báo của một tác giả Ấn Độ[2], nơi mà Vinmec có đặt mối quan hệ hợp tác. GS Price của King’s College London phải thốt lên: Tôi chưa thấy ai làm như vậy. 

Vì sao lại phải bơm TBG vào ống sống. Câu trả lời rất đơn giản: để nó chạy lên não, bám (homing) vào các khu vực bị tổn thương. GS Price, một lần nữa lại chất vấn: họ nói TBG sẽ bám vào các chỗ tổn thương trên não, nhưng chính xác chỗ nào thì họ không nói ("They do not, however, say what these damaged sites are."). GS Price khẳng định luôn, điều này không tuân thủ hướng dẫn của ISSCR (Hiệp hội nghiên cứu TBG quốc tế - The International Society for Stem Cell Research). Việc chích thuốc vào côt sống, theo FDA, chỉ nên dùng cho 3 loại thuốc: morphine, ziconotide, và baclofen, mà phải trong trường hợp đau dữ dội hoặc ung thư mà thôi.

Cơ chế viêm/miễn dịch có thuyết phục?

Việc chỉ nêu cơ chế chung chung là chống viêm, điều hòa miễn dịch, sẽ giúp trẻ tự kỷ khá lên là võ đoán. Vì sao, vì điều trị bệnh lý miễn dịch hiện nay đã đạt đến một tầm cỡ rất cao. Các thuốc sinh học điều trị các bệnh lý tự miễn không tự nhiên mà ra đời, nó là kết quả của các quá trình:

(1) Cơ chế gây bệnh: chất gì tăng, chất gì giảm, thụ thể nào, đường dẫn truyền tín hiệu nào, protein nào,...

(2) Theo (1), thì phải có các xét nghiệm chứng minh trẻ có các rối loạn viêm/miễn dịch. Xét nghiệm cho thấy tình trạng đó thuyên giảm sau bơm TBG. Trong nghiên cứu nói họ không làm, vậy cơ chế gì đó nói cho vui thôi sao?

(3) Theo (1), thì liệu việc can thiệp vào các cơ chế đó có làm giảm triệu chứng không. Không phải cứ đưa thuốc tác động vào cơ chế mà ta đã biết thì sẽ làm giảm triệu chứng, vì có khi có tồn tại cơ chế thứ 2, thứ 3, thứ n mà ta chưa biết thì sao?

(3) Khi anh nói chính TBG giúp thay đổi tình trạng/triệu chứng của bệnh nhân, anh có làm xét nghiệm gì đặc hiệu cho cơ chế liên quan đến TBG. Hay có thể, sự khá lên của trẻ, là do can thiệp?

Vậy TBG trả lời được những câu hỏi nào trong số đó?

Lựa chọn bệnh nhân sai?

GS Liêm chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo cơ chế miễn dịch, nhưng tiêu chí loại bệnh nhân lại chỉ tập trung toàn các vấn đề về thủ thuật hút và tiêm TBG, không đả động gì tới bệnh lý miễn dịch. Các nghiên cứu đã chỉ ra, chỉ có 15 - 50% trẻ tự kỷ có rối loạn miễn dịch. Đây là một lỗ hỗng trong phần phương pháp nghiên cứu. Giả sử 24 trẻ của GS Liêm, không có bé nào có rối loạn miễn dịch gì cả, vậy sự cải thiện mà GS báo cáo, nó là do cái gì? 

Một ý nữa, theo các y văn hiện nay, rối loạn miễn dịch chỉ xuất hiện ở trẻ tự kỷ thoái lui. 24 trẻ tham gia nghiên cứu của GS Liêm không thấy nói gì về tình trạng này cả. 

Chất lượng của TBG sau khi bảo quản

Nếu đọc mô tả cách làm của GS Liêm, các bạn sẽ thấy TBG sau khi được hút ra, ngoài việc được tiêm thẳng vào cột sống trẻ, một phần sẽ được đông lạnh ở nhiêt độ -90 độ C, dành cho lần tiêm thứ 2 sau 3 tháng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc đông lạnh TBG sẽ làm giảm hiệu lực điều hòa miễn dịch. Vậy làm sao kiểm soát được chất lượng của TBG đông lạnh sau 3 tháng?

Các kết quả khả quan trong báo cáo của GS Liêm có thực sự đáng giá?

GS Liêm báo cáo, điểm CARS trung bình ban đầu là 44.8 ± 5.5, sau 3 tháng là 42.9 ± 5.7 và sau 6 tháng là 42.2 ± 6.2. Nghĩa là sau nửa năm tiêm TBG, tính sa cạ, trẻ giảm được 2.6 điểm CARS. Theo tính toán thống kê, nhóm nghiên cứu cho biết điểm CARS giảm trung bình 3.8 điểm. GS cũng nói thêm, trẻ tự kỷ nặng không có đáp ứng.

Có 2 vấn đề đặt ra ở đây?

(1) Làm sao biết 3.8 điểm đó là do TBG hay do trẻ được can thiệp trong 6 tháng sau đó. Mình rất nghi có cha mẹ nào dám để con ngồi im ru, không làm gì trong 6 tháng.

(2) Giả sử TBG giúp giảm 3.8 điểm CARS, hãy xem thử có giải pháp nào khác, cũng giúp giảm chừng đó điểm CARS, mà không cần hút tủy xương từ xương cánh chậu và bơm vào cột sống hay không?

Câu trả lời là có. Rất nhiều! Chưa nói đến các chiến lược, chương trình can thiệp có bằng chứng khoa học, có thể giúp giảm điểm CARS ngoạn mục. Hãy thử điểm qua các phương án "yếu" hơn nhưng khá thú vị sau:

Nghiên cứu 1 (2017): Vitamin D3 ở trẻ tự kỷ [3]

Uống Vitamin D3 trong 6 tháng giúp giảm hơn 5 điểm CARS. Nghiên cứu được đăng trên tạp chí xịn An International Journal on Nutrition, Diet and Nervous System.

Nghiên cứu 2 (2018): Cho trẻ tự kỷ uống multivitamin [4]

Uống multivitamin trong 12 tháng giúp giảm 5.5 ± 5.2 điểm CARS. Nghiên cứu được đăng trên tạp chí xịn Nutrients.

Nghiên cứu 3 (2017): Vitamin A và trẻ tự kỷ [5] 

Uống vitamin A giúp trẻ tự kỷ giảm 8 điểm CARS. Nghiên cứu được đăng trên tạp chí xịn Brain Research Bulletin.

Chỉ lấy chơi chơi vài ví dụ, mọi người cũng thấy ngay, để giảm điểm CARS, chúng ta đâu cần phải đặt con em vào những quy trình đau đớn như TBG. Cho bé phơi nắng, ăn đu đủ, cà rốt, có khi hiệu quả cũng y chang. Đó là nói đùa như vậy. 

Có thể một ngày nào đó, công nghệ can thiệp tự kỷ bằng TBG sẽ trở nên khả thi, sẽ cứu được các em nhỏ. Nhưng chắc chắn không phải bây giờ và không phải tại Việt Nam, nơi mà GS Liêm và cộng sự thuyết phục được 24 gia đình nhưng không thuyết phục được các đồng nghiệp ở các tòa soạn chuyên ngành trên thế giới.

---

[1] https://doi.org/10.1186/s13229-020-00348-z

[2] https://doi.org/10.1155/2013/623875

[3] https://doi.org/10.1080/1028415X.2015.1123847

[4] https://doi.org/10.3390/nu10030369

[5] https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2017.11.001